Mažosios Lietuvos istorijos muziejus mokslinę veiklą plėtoja tokiomis kryptimis:

1. Archeologinės ir etnografinės ekspedicijos.

2. Mokslinių publikacijų rengimas ir leidybos darbas.

Vykdomas Klaipėdos regiono geležies amžiaus archeologinių paminklų žvalgymas ir tyrimai. Plačiausiai muziejus vykdė ar tebevykdo tyrimus Žardės gyvenviečių komplekse (vad. dr. Jonas Genys, Roma Songailaitė), Bandužių, Slengių (vad. Ramunė Bračiulienė), Romų-Zeigių archeologiniuose paminkluose (vad. Reda Švelniūtė). Nemažas dėmesys skiriamas regiono istorinių miestų ir miestelių (Klaipėdos, Šilutės, Rusnės, Priekulės) archeologiniams tyrimams (dr. J. Genys, R. Songailaitė, R. Sprainaitis). Į muziejų patenka ne tik muziejaus tyrinėtų objektų radiniai, bet ir kitų institucijų, kurios vykdo archeologinius tyrimus, sukaupta medžiaga. Tarp tokių solidžiausių regiono archeologijos paminklų tyrėjų yra Klaipėdos universiteto Baltijos regiono istorijos ir archeologijos institutas.

Muziejaus leidyba orientuojama į Klaipėdos krašto ir miesto istorijos, archeologijos tyrimų problemas. Pirmas tokios leidybinės krypties pavyzdys – mokslinių straipsnių rinkinys „Vakarų baltų archeologija ir istorija“, išleistas dar 1989 m. Vėliau buvo išleisti du mokslinių straipsnių rinkinio „Vakarų baltų istorija ir kultūra“ numeriai.

2001 m. išleista monografija apie Lietuvos pilių tyrinėjimus nuo 1971 metų. Joje nagrinėjamos ne tik Klaipėdos, bet ir kitų Lietuvos pilių archeologijos, architektūros problemos.

Antroji tradicinė muziejų leidybos kryptis – katalogų rengimas ir leidyba. Šie leidiniai skirti plačiajai visuomenei, siekiant didinti muziejuje esančių kultūros paveldo vertybių prieinamumą. Tokių katalogų išleista gana daug. Jie temų atžvilgiu įvairūs, skirti archeologijai, svarbiems krašto istoriniams įvykiams, Klaipėdos miesto heraldikai, miesto šventėms, etniniam paveldui.

Visos šios veiklos yra ir šiandieninio Mažosios Lietuvos istorijos muziejaus prioritetai.