1949 m., muziejų atkūrus nauju pavadinimu – Klaipėdos kraštotyros muziejus, prasidėjo sovietinis jo gyvavimo etapas. Per spaudą buvo kreiptasi į visuomenę, raginant sugražinti muziejaus eksponatus, tačiau naujieji miestiečiai atnešė tik pavienius prieškarinio laikotarpio muziejaus reliktus. Iš Kretingos kraštotyros muziejaus pavyko susigrąžinti prieškarinio rinkinio dalį (apie 260 vnt.).

Sovietmečiu muziejai tapo svarbia ideologinės politikos sudedamąja dalimi. Nors buvo didelių ideologinių, politinių reikalavimų ir draudimų, kurie koregavo muziejų veiklą, reikėtų paminėti keletą pozityvių veiklos krypčių.

Kalbant apie Kraštotyros muziejaus veiklą, pirmiausia reikėtų išskirti eksponatų kaupimą. Bendras eksponatų skaičius 1955 m. buvo tik 2 791. Reikėtų pabrėžti, kad tuomet muziejus sukaupė didelę etnografinių eksponatų kolekciją, senosios spaudos komplektus, suaktyvino archeologinių radinių kaupimą. Archeologinius tyrimus vykdė įvairios Lietuvos mokslo institucijos, Klaipėdos archeologai. Nuo 1967 m. į Klaipėdos kraštotyros muziejų pateko žvalgomųjų archeologinių ekspedicijų Laukžemiuose-Paupaliuose, Girkaliuose radiniai. Vėliau pradėti didelės apimties kasinėjimai Slengių, Bandužių, Laistų kapinynuose, kuriuose rasti radiniai taip pat pateko į muziejų. 1968 m. archeologas Adolfas Tautavičius pradėjo tyrinėjimus Klaipėdos piliavietėje, kuriuos vėliau tęsė prof. Vladas Žulkus. 1972–1973 m. archeologiniai tyrimai buvo pradėti ir Klaipėdos senamiestyje. Radiniai pateko į muziejų, ir jo fondas 1973 m. pasiekė 16 000 eksponatų. 1980 m. jų skaičius padidėjo iki 19 000.

Antra muziejaus veiklos kryptis – pradėtos rengti archeologinės ir kompleksinės ekspedicijos, kurios patvirtino muziejaus mokslines aspiracijas, Klaipėdos krašto kultūros paveldo tyrimo ir kaupimo veiklos kryptingumą. Nuo 1956 iki 1960 m. buvo organizuota 16 ekspedicijų ir 43 išvykos etnografinei bei istorinei medžiagai rinkti į Agluonėnus, Dreižius, Dreverną, Vanagus ir kitas vietoves. Kompleksinių ekspedicijų geografija neapsiribojo vien Klaipėdos krašto vietovėmis, ekspedicijos buvo rengiamos ir į Karaliaučiaus (Königsberg, dab. Kaliningradas) regioną. Šios ekspedicijos gerokai papildė etnografijos rinkinius ir muziejus tapo Klaipėdos krašto kultūros paveldo komplektavimo lyderiu.

Trečia muziejaus veiklos kryptis – ekspozicinis, parodinis darbas. Atmetus ideologizuotas sovietmečio ekspozicijas ir parodas, reikia pažymėti, kad jau tuomet muziejaus ekspozicijos koncepcijoje buvo siekiama atskleisti svarbiausius vakarų baltų priešistorės, Mažosios Lietuvos kultūros istorijos momentus, besikeičiančius krašto etnokultūrinius procesus. Ekspozicijų rengimo sunkumus savo atsiminimuose įtaigiai apibūdino ilgametė muziejaus direktorė Bronė Elertienė: „Dabar atrodytų neįtikima, jog 1971 m. priimant istorinio sk. ekspoziciją, teko tikra ta žodžio prasme kovoti dėl Vydūno, A. Brako veiklos eksponavimo.“